УПРАВЛЕНИЕ ВИРУСНЫМ ВОСПАЛЕНИЕМ – СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ COVID-19

12 декабря 2022 года в рамках научной программы Международного инфекционного форума (МИФ) при поддержке компании «Валента» состоялся сателлитный симпозиум «Новые парадигмы управления вирусным воспалением», где эксперты обсудили актуальную концепцию упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19.

Актуальность проблемы противодействия острым респираторно-вирусным инфекциям (ОРВИ), в том числе COVID-19, в настоящее время остается очень высокой, поскольку ОРВИ обладают значительной распространенностью, характеризуются трудностями в выборе лечения и могут служить причиной возникновения ряда разнообразных осложнений.

Модератор симпозиума Олег Витальевич Калюжин, д. м. н., профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ имени И. М. Сеченова МЗ РФ (Сеченовский университет), в своем вступительном слове отметил, что существующие на данный момент как отечественные, так и зарубежные клинические рекомендации для лечения COVID-19 и других респираторных вирусных инфекций, к сожалению, далеки от статуса «золотого стандарта». Совершенно очевидно, что такое положение дел диктует необходимость поиска и скорейшего внедрения в рутинную лечебную практику новых эффективных терапевтических противовирусных методик, способных предотвращать  поражение легких и другие патологические состояния, представляющие угрозу для жизни больного.

Анча Баранова, директор Центра по изучению хронических метаболических и редких заболеваний, профессор Школы системной биологии университета Джорджа Мейсона, США, представила доклад «Системный анализ медицинских концепций в разработке новых средств патогенетической терапии».

COVID-19, грипп  и другие респираторные вирусы – абсолютные паразиты организма человека. Ключевыми особенностями стратегии их выживания является способность к быстрому воспроизводству в организме и быстрому распространению в популяции. Риновирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), вирусы гриппа и коронавирусы (CoV) благодаря высокой скорости изменчивости своих структур и умению изощренно эксплуатировать отдельные компоненты клетки человека могут активно воспроизводиться даже на фоне противовирусной терапии. Для контроля скорости воспроизводства респираторных вирусов доступны два принципиальных пути разработки противовирусных средств: воздействие на структуры вируса и воздействие на организм человека, то есть на клетки хозяина.

По мнению докладчика, современные прямые противовирусные средства ограничены в управлении инфекцией, поскольку непосредственно оказывают влияние только на структуры вируса. В частности, в случае COVID-19 разработанные в настоящее время противовирусные препараты могут влиять только на структуры SARS-CoV-2, но не способны управлять процессом гипервоспаления. Клинический и эпидемиологический эффекты от использования прямых противовирусных средств в реальной популяции явно недостаточны, что наглядно показало масштабное распространение заболеваемости в период пандемии.

Если на начальном этапе заболевания новой коронавирусной инфекцией противовирусная терапия не справляется с вирусной нагрузкой, происходит неконтролируемая активация иммунной системы. На фоне чрезмерного высвобождения цитокинов и хемокинов развивается цитокиновый шторм – гипервоспалительный ответ, который лежит в основе патогенеза ряда жизнеугрожающих состояний.

При любой степени тяжести COVID-19 запускается процесс привлечения клеток иммунной системы в ткани легких, сопровождающийся гиперпродукцией цитокинов и хемокинов, нарушением функции эндотелия и тромбообразованием. При вирус-индуцированном легочном воспалении цитокины напрямую, в обход барьера-фильтра печени проникают в малый круг кровооб­ращения, что оказывает системный эффект, повреждающий различные органы и системы.

Каждый респираторный вирус, в частности SARS-CoV-2, вызывает в организме активацию уникального паттерна сигнальных путей и цитокиновой сигнатуры (рис. 1).

Анча Баранова подчеркнула, что благодаря последним исследованиям в области системной биологии можно говорить о возможности минимизировать повреждения организма, наносимые вирусом, посредством контроля воспалительной реакции.

Препарат Атериксен® (молекула XC221GI), зарегистрированный в России 28 февраля 2022 года, обладает выраженным противовоспалительным действием, обусловленным возможностью контролировать выработку ключевых медиаторов воспаления. Это мультитаргетное лекарственное средство действует на уровне цитокинов (IL-6, IL-8) и хемокинов (CXCL9, CXCL10, CXCL11), содержание которых при респираторных вирусных инфекциях существенно возрастает.

Все респираторные вирусы становятся триггером для воспаления в тканях легких, особенно наглядно это продемонстрировал COVID-19. Цитокин раннего этапа легочного воспаления IL-6 при вирусных инфекциях массивно рекрутирует иммунные клетки в очаги воспаления в легких.

Интерферон гамма (IFN-gamma) – вирус-индуцируемый гипервоспалительный стимул, который запускает синтез хемокинов CXCL9, CXCL10, CXCL11, связывающих СХСР3-рецепторы на поверхности клеток эпителиальной, соединительной и нервной ткани. Лиганды CXCR3 (хемокины CXCL9–11) играют значительную роль в патогенезе COVID-19 и способны вызывать развитие аутоиммунных процессов и нейровоспаления. Докладчик обратила внимание, что данные ряда исследований говорят об активном участии CXCL9–11 в процессе канцерогенеза.

Хемокины CXCL9 способствуют цитотоксическому поражению паренхиматозных органов, например легких; CXCL10 вызывают нейтрофил-опосредованное повреждение паренхиматозных органов, а также служат тромбогенным фактором, увеличивающим риск эмболии легочной артерии; CXCL11 оказывают цитопатическое действие, участвуют в дисрегуляции функции эндотелио­цитов и воспалении ЦНС. Важно, что хемокины CXCL9–11 выполняют ряд физиологических функций, но в условиях заражения SARS-CoV-2 становятся причиной целого ряда патологических процессов (см. рис. 2).

Атериксен® (XC221GI) противодействует вирусному поражению за счет подавления воспалительного ответа и предупреждения активации хаотичного иммунотромбогенеза, которая возникает по причине сброса цитокинов в системное кровообращение. Таким образом, фокусный антицитокиновый эффект препарата Атериксен® необходимо рассматривать через парадигму уп­равления вирусной инфекцией посредством купирования воспаления.
Эффективность и безопасность молекулы XC221GI подтверждена рядом доклинических и клинических исследований, в которых доказана способность препарата снижать выработку ключевых факторов острой фазы воспаления, лихорадки и цитокинового шторма – цитокинов IL-6, IL-8, а также хемокинов CXCL9–11.
Доклинические данные in vivo на шести моделях ОРВИ свидетельствуют об ускорении элиминации вируса из легочной ткани, снижении смертности животных от инфекции SARS-CoV, гриппа, парагриппа и метапневмовируса. Анализ доклинических данных in vitro в культуре клеток НЕК и А549 с респираторными вирусами РСВ, гриппа, парагриппа, метапневмовируса показал снижение экспрессии мРНК для белка NS1 RSV, РСВ-индуцированной продукции IL-6 и IL-8 и IFN-gamma сигналинга на 20–25% (см. рис. 3).

Область клинических исследований включает в себя шесть завершенных и два продолжающихся испытания Атериксена®, в которых подтверждены высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата. Использование препарата Атериксен® в терапии COVID-19 ассоциировано с сокращением времени до клинического улучшения и снижением случаев развития пневмонии и числа госпитализаций у амбулаторных пациентов.

Подводя итоги, можно констатировать, что применение только прямых противовирусных средств не способно справиться с гипервоспалительными осложнениями вирусных заболеваний респираторного тракта.

Гипервоспаление служит драйвером инфекционного процесса и осложнений COVID-19. Атериксен® является первым реализованным продуктом в рамках новой парадигмы управления вирусом через управление воспалением.

Препарат Атериксен® как средство упреждающей противовоспалительной терапии фокусно воздействует на продукцию ключевых медиаторов цитокиновой сигнатуры SARS-CoV-2, ответственных за формирование системного гипервоспаления (IL-6, IL-8) и иммунотромбогенеза (CXCL9–11). Эффективность и безопасность молекулы XC221GI имеет многоуровневую доказательную базу, основанную на ряде доклинических и клинических исследований.

В докладе проф. О. В. Калюжина «Управление воспалением в целях упреждения системных осложнений респираторных вирусных инфекций» были рассмотрены вопросы применения препарата Атериксен® с целью купирования гипервоспалительного ответа в терапии COVID-19.

В течении COVID-19 условно выделяют 5 фаз: инкубационный период, фазу появления «вирусных» симптомов, фазу раннего воспаления, фазу вторичной инфекции и фазу мультисистемного воспаления. Развитие симптоматики заболевания сопровождается неконтролируемой вирусной репликацией, которая ассоциирована с гипервоспалительным ответом. Когда вирус начинает покидать респираторные эпителиальные клетки, он становится мощным триггером для лимфоидных и миелоидных клеток, что приводит к гипервоспалительному ответу. Следовательно, объем вирусной нагрузки коррелирует с выраженностью гипервоспалительного ответа. Существует и обратная взаимосвязь: S-белок SARS-CoV-2 усиливает экспрессию большинства известных цитокинов и хемокинов, тем самым индуцирует воспалительный ответ не только в миелоидных, но и в эпителиальных клетках.

Управление воспалением позволяет в значительной степени влиять на исход заболевания. Воспалительный ответ на респираторную вирусную инфекцию (в случае COVID-19 – гипервоспалительный ответ) – ключевая мишень фармакологических воздействий с целью контроля новой коронавирусной инфекции.

Базовой особенностью COVID-19 является неконтролируемая активация иммунной системы с характерной дисрегуляцией синтеза про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов. В результате их чрезмерного высвобождения развивается гипервоспалительный ответ, который при неблагоприятном стечении обстоятельств приводит к цитокиновому шторму. Выраженность воспалительного ответа определяет тяжесть течения, скорость разрешения, исход и долгосрочные последствия перенесенного COVID-19.

Атериксен® (XC221GI) – новый препарат с противовоспалительной активностью, разрешенный к применению в лечении новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого течения. Он обладает уникальным противовоспалительным профилем, выражающимся в способности снижать выработку ключевых провоспалительных цитокинов и хемокинов, в том числе IL-6, IL-8 – основных факторов возникновения цитокинового шторма, ассоциирующегося с развитием выраженного вирусного воспаления дыхательных путей. Результаты доклинических и токсикологических исследований свидетельствуют о низком уровне токсичности (4 класс «Малотоксичные вещества») и высоком профиле безопасности препарата. Было показано, что препарат не обладает иммунотоксическими, аллергизирующими, мутагенными и канцерогенными свойствами, не оказывает местнораздражающего, эмбриотоксического и тератогенного действия, не влияет на репродуктивную функцию.

В 2022 году были опубликованы результаты проведенного в России многоцентрового адаптивного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследо­вания III фазы по оценке эффективности и безопасности препарата Атериксен® со среднетяжелой и тяжелой формой COVID-19.

В исследовании участвовали 116 пациентов, рандомизированных в две группы: 57 пациентов вошли в группу препарата Атериксен® и 59 – в группу плацебо. В качестве исследуемой терапии использовали препарат Атериксен® (таблетки 100 мг, по 1 таблетке 2 раза в день утром и вечером в течение 14 суток) или плацебо, соответствующее препарату Атериксен®, по той же схеме. Полный период исследования составил 28 дней: 14 дней проводилась терапия и 14 дней наблюдение.

Первичной конечной точкой (ПКТ)оценки эффективности являлась доля пациентов с наличием клинического улучшения к 10-му дню от начала терапии. Под клиническим улучшением понимали наличие следующих факторов в течение 48 часов: температура тела ≤37,5°С без приема нестероидных противовоспалительных препаратов и/или парацетамола; частота дыхательных движений ≤22 в минуту без кислородотерапии; SpO2 ≥95% без кислородотерапии. Также оценивались статус пациента, необходимость в респираторной поддержке, проводили оценку по Национальной шкале ранней оценки состояния пациента (NEWS).  Для оценки безопасности определяли количество, частоту встречаемости нежелательных явлений (НЯ) и их связь с исследуемым препаратом.

В популяцию для анализа эффективности вошли все пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата исследования и имевшие достоверные данные хотя бы по одной точ­ке эффективности (intention-to-treat population – ITT-популяция).

Анализ эффективности по ПКТ к 10-му дню в ITT-популяции продемонстрировал клиническое улучшение у 43 (75,4%) пациентов в группе исследуемого препарата и у 34 (57,6%) пациентов в группе плацебо.

Анализ в РР-популяции (популяция пациентов, завершивших исследование согласно протоколу per-protocol population) показал аналогичные результаты: клиническое улучшение к 10-му дню наблюдалось у 77,8% пациентов из группы Атериксен® и у 59,6% из группы плацебо. Отмеченные различия были статистически значимыми.

Как видно, основной и дополнительный анализы по ПКТ свидетельствовали о наличии эффективности и статистически значимом превосходстве препарата Атериксен® над плацебо: доля пациентов, достигших клинического улучшения в группе Атериксен®, была в 1,3 раза больше по сравнению с группой плацебо (рис. 4).

Значение SpO2 ≥95% у пациентов из группы Атериксен® было достигнуто почти на сутки быстрее, чем у пациентов из группы плацебо. Аналогичным образом снижение температуры тела быстрее достигалось у пациентов из группы Атериксен® – уже к вечеру 2-х суток по сравнению с пациентами группы плацебо. Оценка по шкале NEWS продемонстрировала уменьшение до 2 и менее баллов у 89,5% пациентов из группы Атериксен® и у 74,6% пациентов из группы плацебо к 6-му дню терапии. Статистически значимых различий между группами в профиле безопасности не выявлено.

О. В. Калюжин привел результаты еще одного исследования (пока не опубликованного) по оценке эффективности и безопасности Атериксена® у пациентов с COVID-19 легкого течения, выполненного в период с 26.06.2021 г. по 26.08.2022 г. на базе 10 исследовательских центров России. Были изучены 274 пациента в возрасте 18–75 лет (средний возраст в группах 39,4 и 44,6 лет), имевшие общий балл >5 по шкале основных симптомов COVID-19 и длительность заболевания не более трех полных суток от момента появления симптомов до приема первой дозы препарата. Пациенты получали Атериксен® (таб­летки 100 мг) или плацебо, которые назначались по 1 таблетке 2 раза в день в течение 14 дней.

Комплексная первичная конечная точка эффективности оценивалась по показателям суммарной частоты случаев перехода к среднетяжелому течению COVID-19 и хуже за весь период исследования (к дню 31) и медианы времени до стойкого снижения суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до балла <1.

Анализ эффективности по первичной конечной точке показал превосходство препарата Атериксен® (XC221GI) над плацебо в отношении частоты перехода к среднетяжелому течению COVID-19 и хуже за весь период исследования (р=0,0082). Доля пациентов, перешедших к среднетяжелому течению COVID-19 и хуже за весь период исследования, составила 1,5% в группе Атериксен® и 7,4% в группе плацебо.

Таким образом, терапия препаратом Атериксен® статистически значимо уменьшала вероятность перехода к среднетяжелому течению COVID-19 и хуже (рис. 5). Кроме того, установлено превосходство препарата Атериксен® (XC221GI) над плацебо в отношении срока достижения клинического улучшения (стойкое снижение суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до величины ≤1 балл). Медианы срока достижения стойкого снижения суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до величины ≤1 балл с соответствующим 95% ДИ составили 9,0 дней в группе Атериксен® и 10,0 дней в группе плацебо.

Таким образом, на фоне приема препарата Атериксен® клиническое улучшение наступало на сутки быстрее по сравнению с группой плацебо. Дополнительный анализ эффективности на РР-популяции подтвердил данные, полученные на ITT-популяции.

Результаты исследования профиля безопасности показали, что всего было зарегистрировано 21 НЯ у 12 (8,76%) пациентов в группе Атериксен® (XC221GI) и 26 НЯ у 18 (13,24%) пациентов в группе плацебо. Из них 1 серьезное НЯ (СНЯ) (0,7%) в группе Атериксен® (XC221GI) и 6 СНЯ у 5 (3,7%) пациентов в группе плацебо требовали госпитализации, в том числе 1 СНЯ (0,7%) в группе плацебо расценивалось как тяжелое. В группе Атериксен® (XC221GI) не было выявлено ни одного летального исхода. В группе плацебо зарегистрирован 1 летальный исход вследствие пневмонии, связанной с COVID-19.

Таким образом, результаты, полу­ченные в ходе клинических исследований эффективности и безопасности препарата Атериксен®, позволяют говорить о том, что препарат может быть применен в качестве средства упреждающей противовос­палительной терапии на всех этапах COVID-19, в том числе с целью снижения последствий вирусного поражения легочной

ткани, для пред­отвращения развития гиперцитокинемии и связанных с ней осложнений, включая тромбо­-эмболические нарушения и дисфункцию ключевых органов жизнеобеспечения.

Справка редактора

АО «Валента Фарм» уже более 25 лет успешно работает на российском фармацевтическом рынке. За этот период были разработаны и зарегистрированы для использования в клинической прак­тике лекарственные средства, которые зарекомендовали себя в таких областях медицины, как психоневрология, гастроэнтерология, простудные заболевания, и в ряде других.

Компания видит свою миссию в обеспечении медицинских работников инновационными препаратами для решения всесторонних вопросов, связанных с повышением доступности эффективных лекарственных средств для улучшения здоровья и качества жизни пациентов. Безусловным приоритетом деятельности компании является приверженность высочайшим этическим стандартам.

В настоящее время «Валента Фарм» обеспечивает изготовление порядка 100 млн готовых лекарственных средств в год. Портфель компании содержит более 70 наименований препаратов, представленных как инновационными разработками, так и брендированными дженериками.