Журналы Книги Статьи Новости Календарь Контакты Регистрация

14.03.2023

РЕПРОДУКТОЛОГИЯ: ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ РЕШЕНИЙ

РЕПРОДУКТОЛОГИЯ: ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ РЕШЕНИЙ

В рамках научной программы XXXII Ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» состоялся симпозиум «Вспомогательные репродуктивные технологии: российская практика»

Татьяна Алексеевна Назаренко, д. м. н., профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И. М. Сеченова, представила доклад «Современные способы повышения результативности экстракорпорального оплодотворения: что мы знаем и какие направления развиваем».

Наиболее эффективным методом лечения женского и мужского бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Согласно данным отчета регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ, 2019 год, 151 110 циклов), примерно 2% детей в России рождаются благодаря использованию ВРТ. На исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) воздействует множество факторов, которые по степени управляемости могут быть классифицированы на несколько групп.Врач-репродуктолог не может изменить возраст и расовую принадлежность пациентки, ее индивидуальный овариальный резерв, наличие соматической и гинекологической патологий и др. Это не­управляемые факторы, они принимаются к сведению и учитываются при выборе тактики ВРТ.

Успешность ВРТ во многом определяется способностью врача управлять лечебными и организационными процессами в пределах своей профессиональной компетенции. Качество проведения каждого этапа ВРТ во многом обусловлено квалификацией специалиста. При ведении пациентки важно учитывать особенности прегравидарной подготовки, количество и качество переносимых эмбрионов, использовать оптимальные протоколы стимуляции, дозы препаратов и варианты поддержки лютеиновой фазы в зависимости от индивидуальных особенностей каж­дой конкретной женщины. Также под контролем должно быть состоя­ние эндометрия. Результативность программ ЭКО во многом зависит от осмысления каждого клинического случая на основе использования клинических рекомендаций, передового опыта и данных фундаментальных научных исследований.

Повышение компетентности специалиста требует непрерывного обучения, в том числе в области цифровых методик, направленных на повышение качества медицинской помощи. Очень востребованные и перспективные направления в этой сфере – внедрение в рутинную врачебную деятельность информационных систем, прогнозирование исходов программ ЭКО посредством использования искусственного интеллекта и машинного обучения, построение математических моделей выбора лучшего эмбриона, автоматизация эмбриологического этапа программ ЭКО.

В мировой и отечественной прак­тике приоритетное внимание уделяется внедрению новых методов контроля и прогнозирования в клиническую практику, повышению эффективности ЭКО, снижению экономических и временных затрат, необходимых для получения положительного результата. Одним из важнейших направлений, способствующих достижению поставленной цели, является стандартизация информационных процессов.

В журнале Annals of Internal Medicine (2015) и еще девяти общемедицинских и специализированных медицинских журналах были опубликованы рекомендации по правилам представления результатов диагностических и прогностических исследований – Transparent Reporting of а multivariable predi­-ction model for Individual Prognosis Or Diagnosis (TRIPOD) RIPOD, представляющие контрольный перечень из 22 пунктов с рекомендациями по оформлению отчетов исследований, посвященных разработке или проверке многофакторных предсказательных моделей.

Основа документа – контрольный список (checklist) из 22 пунктов (от названия статьи до финансирования работы), где шаг за шагом регламентируется порядок написания рукописи. В этом документе впервые определяется понятие 5 типов диагностических и прогностических моделей (с/без внешней валидации). Для использования в клинической практике в соответствии с предложенными критериями рекомендованы 8 прогностических моделей.

 В настоящее время внимание репродуктологов привлекает технология, которая получила название «Неинвазивная преимплантационная диагностика на основе Time Lapse с использованием искусственного интеллекта».

Функционал технологии составляет сочетание следующих опций: анализ 2500 эмбрионов по таким критериям, как морфология, морфокинетика, клеточная активность, митохондриальная активность, деформации эмбриона; создание 5 математических модулей; использование искусственного интеллекта; выбор эуп­лоидного эмбриона и ряд других.

Докладчик подчеркнула, что при использовании данной технологии частота корреляции с результатами преимплантационного генети­чес­кого тестирования анеуплоидий (ПГТ-А) составила 90%, корреляция морфологической оценки и результатов ПГТ-А – 68%.

Примером внедрения информационных технологий в рутинную клиническую деятельность является многоцентровая открытая наблюдательная программа по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями ИРИС.

Данное масштабное исследование решает задачу выявления предикторов наступления беременности и родов в циклах ЭКО в современных условиях. Актуальность программы заключается в оценке коэффициентов взаимосвязи между частотой беременности, характеристиками пациенток и количеством циклов ЭКО. Факторы, используемые для окончательного анализа, включают возраст женщины, индекс массы тела, клинико-анамнестические показатели, данные репродуктивного анамнеза, причину бесплодия, оценку овариального резерва и др.

По результатам первой фазы  программы ИРИС изучена связь вероятности наступления беременности с определенными прогностическими факторами при применении ВРТ совместно с дидрогестероном, назначенным в соответствии с международными и национальными руководствами для поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ. Построена прогностическая модель связи между частотой беременности и пятью наиболее значимыми факторами в реальной клинической практике. Изучена сила взаимосвязи и получены коэффициенты влияния характеристик на частоту наступления беременности.

По результатам программы создана прогностическая таблица вероятности наступления клинической беременности, что позволит оптимизировать и персонализировать циклы ЭКО, а также сравнить результаты разных клиник.

По мнению Т. А. Назаренко, в терапии бесплодия значительная потеря эффективности происходит именно на первичном этапе оказания медицинской помощи, что случается в том числе по причине непрофессиональных ошибочных решений и неверных врачебных рекомендаций.

В определенной мере решению проблемы могла бы способствовать разработка и внедрение в практическую деятельность специального приложения для мобильных устройств, помогающего врачу выбрать тактику обследования и лечения при первичном обращении бесплодных пациентов, а также приложения, прогнозирующего эффективность ЭКО на основании клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного исследования.

Выступление на тему «Исследования российской клинической практики в репродуктивной медицине – исследование ИРИС» Татьяны Ивановны Пестовой, члена РАРЧ, главного врача АО «Центр Семейной Медицины», было посвящено вопросам повышения результативности ВРТ – поддержке лютеиновой фазы и выбору оптимального гестагена.

Современная идеология преодоления бесплодия при помощи ВРТ выдвигает на первый план не сам факт «получения» беременности, а рождение желаемого числа здоровых детей и сохранение здоровья матери при сокращении времени ожидания деторождения. Ряд авторитетных экспертов предлагает стремиться к успеху уже с первой попытки ЭКО (M. Rock, 2021) и персонифицировать поддержку лютеиновой фазы (E. Labarta, 2021).

Результативность ВРТ обусловлена совокупностью неуправляемых и управляемых факторов, в числе последних крайне важным является поддержка лютеиновой фазы и выбор оптимального гестагена. В настоящее время в клинической практике используется несколько видов гестагенов (дидрогестерон, микронизированный прогестерон, 17a-гидроксипрогестерон) и их различные лекарственные формы: пероральная, интравагинальная, внутримышечная и подкожная.

В результате масштабного опроса среди врачей о поддержке лютеиновой фазы в циклах ЭКО большинство врачей (62,2%) и пациенток (86%) предпочитают пероральный путь введения гестагенов. При этом в реальной клинической практике высокий уровень использования вагинального прогестерона сохраняется.

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов и ESHRE для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО могут быть назначены прогестерон или дидрогестерон. Докладчик подчеркнула, что прогестерон вызывает локальные и системные эффекты. Он выполняет функцию иммуностероида, способствуя толерантности иммунной системы матери в отношении полуаллогенного плода и контролируя сдвиг иммунной среды в сторону защиты беременности благодаря синтезируемому лимфоцитами белку прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который предотвращает вторичные воспалительные и тромботические реакции в отношении трофобласта.

Прогестерон задействован в реакции подавления синтеза интерлейкина-2 (IL), активности цитостатических лимфоцитов (NK). Гормон тормозит продукцию цитотоксических Тh-цитокинов, обеспечивая сдвиг преобладающего типа клеток Тh1 к Тh 2 – цитопротективный иммунный ответ в отношении эмбриона.

Прогестерон участвует в процессах иммуномодуляции на уровне костного мозга, тимуса, надпочечников, головного мозга, печени. Широкий диапазон активности прогестерона говорит о высокой значимости гормона в имплантации эмбриона в слизистую оболочку матки.

Влияние гестагенов на эффективность ВРТ оценивалось в проспективном когортном исследовании в циклах ЭКО с переносом замороженных эмбрионов, которое показало более высокую результативность циклов при добавлении дидрогестерона к микронизированному вагинальному прогестерону (МВП) по сравнению с поддержкой лютеиновой фазы только МВП. Выгода от использования гестагенов выражается в росте показателей шанса наступления и сохранения беременности, частоты живорождения.

Т. И. Пестова продемонстрировала значительный рост исследовательского интереса к дидрогестерону в циклах ВРТ. С 2011 года было проведено 53 исследования с применением дидрогестерона, в которых участвовало 36 707 пациенток, из их числа 22 628 женщин принимали указанную гормональную терапию.

Ключевые выводы прямого рандомизированного сравнительного исследования дидрогестерона и МВП IPD LOTUS, 2020 год (n=2065) свидетельствуют о преимуществах использования дидрогестерона в программах ВРТ по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном. При сопоставимом профиле безопасности дидрогестерона и МВП для беременной и плода вероятность наступления беременности и живорождения при использовании дидрогестерона статистически значимо выше по сравнению с МВП.

Результаты систематического обзора и метаанализа проведенных сравнительных рандомизированных исследований дидрогестерона и МВП для поддержки лютеиновой фазы в ЭКО, включая IPD LOTUS, также подтвердили более высокую эффективность дидрогестерона в отношении частоты наступления беременности и живорождений.

Докладчик более подробно остановилась на реализации многоцентровой открытой наблюдательной программы ИРИС, цель инициации которой уже подчеркивалась в докладе Т. А. Назаренко.

При формировании дизайна про­г­раммы применялась методология проспективного мультицентрового обсервационного неинтервенционного нерандомизированного неконтролируемого постмаркетингового исследования с использованием эпидемиологических методов – 1 фаза и 2 фаза. Информация для ИРИС поступала из 42 исследовательских центров, на базе которых 52 врача-исследователя наблюдали 1000 пациенток, использующих ВРТ. В настоящее время проводится окончательный анализ результатов программы, при этом основные данные по эффективности дидрогестерона для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ уже доступны.

В исследовании ИРИС на 2019 год доля циклов ВРТ с применением дидрогестерона достигла 100%. На фоне поддержки лютеиновой фазы показатель частоты наступления беременности составил 37,1%, частоты живорождения – 30,6%, что статистически значимо превышает аналогичные показатели Национального регистра РАРЧ (34,4% и 23,6% соответственно). Основная причина существенной разницы данных показателей заключается в том, что в рамках ИРИС поддержка лютеи­новой фазы проводилась только дидрогестероном, тогда как регистр РАРЧ демонстрирует данные по всем гестагенам.

Таким образом, в том числе на основании данного исследования, эксперты уже сегодня делают вывод, что дидрогестерон служит препаратом выбора для поддержки лютеи­новой фазы в циклах ЭКО/ИКСИ. Важно, что использование дидрогестерона позволило полностью избежать сверхранних и ранних родов.

Исследование ИРИС на российской популяции подтверждает ранее установленный благоприятный профиль безопасности дидрогестерона для беременных и новорожденных. За время наблюдения родилось 308 детей: 149 мальчиков и 159 девочек, в том числе 3 пары близнецов. Средний вес при рождении ребенка составил 3245±623,3 г, оценка по шкале Апгар – 7,8/8,5 баллов. Врожденные пороки сердечно-сосудистой системы были выявлены у 7 новорожденных (2,2%); суммарно врожденные заболевания и аномалии развития зарегистрированы у 11 плодов и новорожденных (3,5%).

Полученные результаты сопоставимы с данными, опубликованными Росстатом. Масштабное наблюдательное исследование ИРИС представляет реальные и объективные данные об эффективности,  переносимости, безопасности использования дидрогестерона в программах ЭКО/ИКСИ.

Аналитический обзор и метаана­лиз данных, которые опубликованы в апреле 2022 года в журнале RBMO («Репродуктивная биомедицина он­лайн», импакт-фактор – 3,828), подтверждают высокий профиль безопасности дидрогестерона и отсутствие причинно-следственной связи между пороками развития плода и применением дидрогестерона в первом триместре. Авторы данной работы – ведущие эксперты в области репродуктивной и социальной медицины (A. Katalinic, Lee P. Shulman, Jerome F. Strauss, Juan A. Garcia-Velasco, John N. van den Anker). Таким образом, дидрогестерон может применяться при беременности высокого риска без каких-либо опасений по его безопасности.

Т. И. Пестова обратила внимание на данные ретроспективного сравнительного анализа 1140 беременностей, проведенного с целью определить влияние добавления гестагена для поддержки лютеи­новой фазы в процессе ВРТ на снижение развития преэклампсии. В результате частота преэкламп­сии оказалась значительно ниже в основной группе (n= 76 – дидрогестерон, n =94 – комбинация дидрогестерона и внутримышечной инъекции) по сравнению с контрольной группой (8,4% против 14,2%, р < 0,05). Женщины, принимавшие только дидрогестерон, показали более низкую частоту преэклампсии по сравнению с женщинами, которые принимали комбинацию дидрогестерон + гидроксипрогестерон капроат.

Данные прогнозной аналитики позволяют говорить о том, что в России при оптимальном применении дидрогестерона за 1 год может дополнительно родиться 23 000 детей. При назначении дидрогестерона всем женщинам с угрозой беременности, которые сегодня получают микронизированный прогестерон, можно сохранить 18 000 детей.

Ежегодно 5000 детей могут рождаться при поддержке лютеиновой фазы дидрогестероном за счет повышения результативности циклов ЭКО и сохранения максимального количества возможных беременностей.

Таким образом, необходимо дальнейшее расширение сферы клинических наблюдений в области поддержки лютеиновой фазы и поиска наиболее эффективного гестагена для различных состояний, связанных с ВРТ: например, в группах пациенток, разделенных не по исходу (прогрессирующая беременность/роды), а по ведущему механизму осложнений (пре­эклампсия, протромботические состояния гемостаза). Особого внимания требуют вопросы, связанные с персонализацией поддержки беременности после ЭКО по совокупности факторов.

С докладом «Гормональный прайминг у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом в программе ВРТ» выступила Алла Анатольевна Гависова, к. м. н., ведущий научный сотрудник отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова» МЗ РФ.

Согласно данным медицинской статистики, группа пациенток со сниженным овариальным резервом (СОР) составляет около 24% от общего числа женщин, которые обращаются в программы ЭКО. В части проведения ВРТ это наиболее сложная категория, требующая особого подхода при преодолении бесплодия.

Клинические наблюдения отечественных авторов (2014–2021) указывают на постоянный рост числа женщин со сниженным овариальным резервом. По данным 2021 года, диагноз СОР выставлялся каждой 3-й пациентке на ВРТ.

В процессе развития беременности и родов важную роль играют половые гормоны. Эстрогены, прогестерон, андрогены являются стероидами, в образовании которых принимают участие гранулезные клетки фолликула.

Долгое время влияние андрогенов на созревание фолликулов подвергалось сомнению. Однако научные данные, накопленные на протяжении последнего десятилетия, убедительно демонстрируют существенный вклад андрогенов в созревание фолликулов. Таким образом, андрогены оказывают позитивное влияние на женскую фертильность. Андрогены способствуют росту преантрального фолликула и его переходу в антральный (вторичный) фолликул, оказывая влияние через рецепторы андрогенов (AR). Активируемый лигандом AR модулирует активность фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гранулезных клетках. Некоторые андрогены, такие как тестостерон и дегидро­эпиандростерон (DHEA), повышают функциональный резерв яичников у женщин с СОР посредством улучшения функционирования ранних стадий фолликулогенеза. Под влиянием андрогенов происходит увеличение уровня рекомбинантного ФСГ и внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что повышает чувствительность преантральных фолликулов к действию ФСГ.

Согласно современной теории синтеза половых гормонов, андрогены (андростендион, тестостерон) синтезируются в тека-клетках, затем клетками гранулезы под воздействием ФСГ превращаются в эстрогены, которые являются конечной точкой биохимических реакций в яичниках.

В настоящее время в терапии пациенток с бедным овариальным ответом накоплен опыт применения эстрогенов в течение 2–3 менструальных циклов в лютеиновую фазу с целью увеличения количества и повышения качества ооцитов.

Данные метаанализов, посвященных изучению эстрогенов в программах ВРТ, фокусируют свое внимание на использовании эстрадиола в комбинации с прогестероном для поддержки лютеиновой фазы. Беременность, полученная в результате ЭКО, сопровождается недостаточностью лютеиновой фазы. Поддержка лютеиновой фазы стимулированного цикла – это интегральная часть программ ВРТ, во многом определяющая их результативность и минимизацию неудачных исходов на стадии имплантации эмбриона.

Женщинам с бедным овариальным ответом необходимо проводить моделирование менструальных циклов при помощи гормональной терапии с целью адекватной контро­лируемой подготовки эндометрия для имплантации эмбриона.

Основная цель гормональной терапии – максимально имитировать естественные уровни эстрогенов в крови и соответственно в эндометрии, чтобы произошла имплантация эмбриона. Доказано, что процесс имплантации детерминирован двумя взаимосвязанными факторами: рецепторной активностью эндометрия и, самое важное, синхронизацией двух процессов – развития эмбриона и непосредственной реакции эндометрия на это развитие.

При ведении женщин со сниженным овариальным резервом следует помнить, что у них имеются особенности процессов фолликулогенеза – образуется меньше антральных фолликулов, чем у женщин с нормальным овариальным резервом.

Как уже было отмечено, прогестерон оказывает стимулирующее влияние на ранние стадии фолликулогенеза. Дидрогестерон – аналог природного прогестерона, то есть весьма близок прогестерону по своей молекулярной структуре, химическим и фармакологическим свойствам.

Поскольку дидрогестерон не является производным тестостерона, он не имеет побочных эффектов, характерных для большинства синтетических прогестагенов. Также дидрогестерон не обладает эстрогенной, андрогенной, анаболической, глюкокортикоидной и термогенной активностью.

Применение дидрогестерона после переноса эмбриона в программах ВРТ для поддержания посттрансферного периода обосновано, в том числе и после применения циклического режима препаратов для гормонального прайминга, содержащего 2 мг 17a-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. При назначении дидрогестерона следует ориентироваться на минимальные дозы с последующим титрованием в соответствии с индивидуальным статусом пациентки.

Важнейшим женским половым гормоном является тестостерон, концентрация которого в сыворотке  крови у здоровых женщин репродуктивного периода в несколько раз превышает концентрацию эстрадиола при пересчете в одних единицах.

Ранее внимание медицинской науки было направлено на состояния, связанные с повышенным содержанием андрогенов в организме женщины, и только в недавнем прошлом был введен термин «женская андрогенная недостаточность» (female androgen insuf-ficiency).

Клинические проявления дефицита андрогенов у женщин определяются совокупностью различных симптомов (уменьшение либидо, сексуальных фантазий и возбуждения) при сниженном биодоступном тестостероне и нормальном уровне эстрогенов.

Наряду с признаками, затрагивающими женскую половую сферу, дефицит андрогенов оказывает отрицательное влияние на качество жизни, вызывая нарушения настрое­ния в виде депрессии и усталости, повышенную раздражительность, бессонницу и пр. Чаще всего андрогенный дефицит выявляется в группе женщин старше 35 лет.

Что касается использования андрогенных препаратов для терапии андрогенного дефицита, необходимо учитывать, что с возрастом пациентки окно терапевтических возможностей снижается. В настоящий момент вся группа андрогенных препаратов в РФ находится в зоне офф-лейбл. Использование тестостерона рекомендовано только при наличии гипосексуальных нарушений.

В результате клинических наблюдений по оценке выраженности сексуальной дисфункции у пациенток с бесплодием и андрогенным дефицитом до и после андрогенного прайминга исследователи чаще всего отмечали проблемы с влечением, лубрикацией, возбуждением и наступлением оргазма. При этом вне сексуальной сферы женщины отмечали улучшение настроения и общего самочувствия.

Количество беременностей при использовании андрогенного прайминга по кумулятивной частоте статистически не отличается от количества беременностей при ВРТ с поддержкой гестагенами.

Таким образом, клинические наблюдения показали, что коррекция андрогенного дефицита приводит к улучшению качества жизни, нормализации уровня андрогенов и купированию симптомов андрогенного дефицита у женщин репродуктивного возраста с бесплодием. Андрогенный прайминг увеличивает количество зрелых ооцитов и улучшает оогенез и эмбриогенез у женщин с выявленным андрогенным дефицитом, сниженным овариальным резервом, бедным овариальным ответом в программах ЭКО.

Эстрогеновый прайминг, то есть применение эстрадиола в комбинации с дидрогестероном в поддержке лютеиновой фазы стимулированного менструального цикла у пациенток с бедным ответом в анамнезе, способствует увеличению количества и повышению качества ооцитов, в также повышению частоты наступления беременности в программах ЭКО.

В заключение А. А. Гависова отметила, что данные о роли андрогенов у женщин с СОР еще недостаточно изучены, что требует более глубокого изучения этого аспекта женской физиологии. В настоящее время отсутствуют разработанные алгоритмы применения андрогенов у женщин с низким овариальным резервом при ВРТ. Также недостаточно изучены вопросы безопасности применения андрогенов в отношении эндометрия, молочных желез, липидного и углеводного обмена, что открывает широкие горизонты для клинических рандомизированных исследований по этому направлению в гинекологии и репродуктологии. 

 

← Ко всем новостям

Заполните форму обратной связи
и подпишитесь на свежие новости

Заполняя данную форму, вы подтверждаете, что ознакомлены с политикой конфиденциальности нашего сайта