РЕПРОДУКТОЛОГИЯ: ПОИСК ИННОВАЦИОННЫХ РЕШЕНИЙ

В рамках научной программы XXXII Ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» состоялся симпозиум «Вспомогательные репродуктивные технологии: российская практика»

Татьяна Алексеевна Назаренко, д. м. н., профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И. М. Сеченова, представила доклад «Современные способы повышения результативности экстракорпорального оплодотворения: что мы знаем и какие направления развиваем».

Наиболее эффективным методом лечения женского и мужского бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Согласно данным отчета регистра Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ, 2019 год, 151 110 циклов), примерно 2% детей в России рождаются благодаря использованию ВРТ. На исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) воздействует множество факторов, которые по степени управляемости могут быть классифицированы на несколько групп.Врач-репродуктолог не может изменить возраст и расовую принадлежность пациентки, ее индивидуальный овариальный резерв, наличие соматической и гинекологической патологий и др. Это не­управляемые факторы, они принимаются к сведению и учитываются при выборе тактики ВРТ.

Успешность ВРТ во многом определяется способностью врача управлять лечебными и организационными процессами в пределах своей профессиональной компетенции. Качество проведения каждого этапа ВРТ во многом обусловлено квалификацией специалиста. При ведении пациентки важно учитывать особенности прегравидарной подготовки, количество и качество переносимых эмбрионов, использовать оптимальные протоколы стимуляции, дозы препаратов и варианты поддержки лютеиновой фазы в зависимости от индивидуальных особенностей каж­дой конкретной женщины. Также под контролем должно быть состоя­ние эндометрия. Результативность программ ЭКО во многом зависит от осмысления каждого клинического случая на основе использования клинических рекомендаций, передового опыта и данных фундаментальных научных исследований.

Повышение компетентности специалиста требует непрерывного обучения, в том числе в области цифровых методик, направленных на повышение качества медицинской помощи. Очень востребованные и перспективные направления в этой сфере – внедрение в рутинную врачебную деятельность информационных систем, прогнозирование исходов программ ЭКО посредством использования искусственного интеллекта и машинного обучения, построение математических моделей выбора лучшего эмбриона, автоматизация эмбриологического этапа программ ЭКО.

В мировой и отечественной прак­тике приоритетное внимание уделяется внедрению новых методов контроля и прогнозирования в клиническую практику, повышению эффективности ЭКО, снижению экономических и временных затрат, необходимых для получения положительного результата. Одним из важнейших направлений, способствующих достижению поставленной цели, является стандартизация информационных процессов.

В журнале Annals of Internal Medicine (2015) и еще девяти общемедицинских и специализированных медицинских журналах были опубликованы рекомендации по правилам представления результатов диагностических и прогностических исследований – Transparent Reporting of а multivariable predi­-ction model for Individual Prognosis Or Diagnosis (TRIPOD) RIPOD, представляющие контрольный перечень из 22 пунктов с рекомендациями по оформлению отчетов исследований, посвященных разработке или проверке многофакторных предсказательных моделей.

Основа документа – контрольный список (checklist) из 22 пунктов (от названия статьи до финансирования работы), где шаг за шагом регламентируется порядок написания рукописи. В этом документе впервые определяется понятие 5 типов диагностических и прогностических моделей (с/без внешней валидации). Для использования в клинической практике в соответствии с предложенными критериями рекомендованы 8 прогностических моделей.

 В настоящее время внимание репродуктологов привлекает технология, которая получила название «Неинвазивная преимплантационная диагностика на основе Time Lapse с использованием искусственного интеллекта».

Функционал технологии составляет сочетание следующих опций: анализ 2500 эмбрионов по таким критериям, как морфология, морфокинетика, клеточная активность, митохондриальная активность, деформации эмбриона; создание 5 математических модулей; использование искусственного интеллекта; выбор эуп­лоидного эмбриона и ряд других.

Докладчик подчеркнула, что при использовании данной технологии частота корреляции с результатами преимплантационного генети­чес­кого тестирования анеуплоидий (ПГТ-А) составила 90%, корреляция морфологической оценки и результатов ПГТ-А – 68%.

Примером внедрения информационных технологий в рутинную клиническую деятельность является многоцентровая открытая наблюдательная программа по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями ИРИС.

Данное масштабное исследование решает задачу выявления предикторов наступления беременности и родов в циклах ЭКО в современных условиях. Актуальность программы заключается в оценке коэффициентов взаимосвязи между частотой беременности, характеристиками пациенток и количеством циклов ЭКО. Факторы, используемые для окончательного анализа, включают возраст женщины, индекс массы тела, клинико-анамнестические показатели, данные репродуктивного анамнеза, причину бесплодия, оценку овариального резерва и др.

По результатам первой фазы  программы ИРИС изучена связь вероятности наступления беременности с определенными прогностическими факторами при применении ВРТ совместно с дидрогестероном, назначенным в соответствии с международными и национальными руководствами для поддержки лютеиновой фазы в рамках ВРТ. Построена прогностическая модель связи между частотой беременности и пятью наиболее значимыми факторами в реальной клинической практике. Изучена сила взаимосвязи и получены коэффициенты влияния характеристик на частоту наступления беременности.

По результатам программы создана прогностическая таблица вероятности наступления клинической беременности, что позволит оптимизировать и персонализировать циклы ЭКО, а также сравнить результаты разных клиник.

По мнению Т. А. Назаренко, в терапии бесплодия значительная потеря эффективности происходит именно на первичном этапе оказания медицинской помощи, что случается в том числе по причине непрофессиональных ошибочных решений и неверных врачебных рекомендаций.

В определенной мере решению проблемы могла бы способствовать разработка и внедрение в практическую деятельность специального приложения для мобильных устройств, помогающего врачу выбрать тактику обследования и лечения при первичном обращении бесплодных пациентов, а также приложения, прогнозирующего эффективность ЭКО на основании клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного исследования.

Выступление на тему «Исследования российской клинической практики в репродуктивной медицине – исследование ИРИС» Татьяны Ивановны Пестовой, члена РАРЧ, главного врача АО «Центр Семейной Медицины», было посвящено вопросам повышения результативности ВРТ – поддержке лютеиновой фазы и выбору оптимального гестагена.

Современная идеология преодоления бесплодия при помощи ВРТ выдвигает на первый план не сам факт «получения» беременности, а рождение желаемого числа здоровых детей и сохранение здоровья матери при сокращении времени ожидания деторождения. Ряд авторитетных экспертов предлагает стремиться к успеху уже с первой попытки ЭКО (M. Rock, 2021) и персонифицировать поддержку лютеиновой фазы (E. Labarta, 2021).

Результативность ВРТ обусловлена совокупностью неуправляемых и управляемых факторов, в числе последних крайне важным является поддержка лютеиновой фазы и выбор оптимального гестагена. В настоящее время в клинической практике используется несколько видов гестагенов (дидрогестерон, микронизированный прогестерон, 17a-гидроксипрогестерон) и их различные лекарственные формы: пероральная, интравагинальная, внутримышечная и подкожная.

В результате масштабного опроса среди врачей о поддержке лютеиновой фазы в циклах ЭКО большинство врачей (62,2%) и пациенток (86%) предпочитают пероральный путь введения гестагенов. При этом в реальной клинической практике высокий уровень использования вагинального прогестерона сохраняется.

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов и ESHRE для поддержки лютеиновой фазы при ЭКО могут быть назначены прогестерон или дидрогестерон. Докладчик подчеркнула, что прогестерон вызывает локальные и системные эффекты. Он выполняет функцию иммуностероида, способствуя толерантности иммунной системы матери в отношении полуаллогенного плода и контролируя сдвиг иммунной среды в сторону защиты беременности благодаря синтезируемому лимфоцитами белку прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), который предотвращает вторичные воспалительные и тромботические реакции в отношении трофобласта.

Прогестерон задействован в реакции подавления синтеза интерлейкина-2 (IL), активности цитостатических лимфоцитов (NK). Гормон тормозит продукцию цитотоксических Тh-цитокинов, обеспечивая сдвиг преобладающего типа клеток Тh1 к Тh 2 – цитопротективный иммунный ответ в отношении эмбриона.

Прогестерон участвует в процессах иммуномодуляции на уровне костного мозга, тимуса, надпочечников, головного мозга, печени. Широкий диапазон активности прогестерона говорит о высокой значимости гормона в имплантации эмбриона в слизистую оболочку матки.

Влияние гестагенов на эффективность ВРТ оценивалось в проспективном когортном исследовании в циклах ЭКО с переносом замороженных эмбрионов, которое показало более высокую результативность циклов при добавлении дидрогестерона к микронизированному вагинальному прогестерону (МВП) по сравнению с поддержкой лютеиновой фазы только МВП. Выгода от использования гестагенов выражается в росте показателей шанса наступления и сохранения беременности, частоты живорождения.

Т. И. Пестова продемонстрировала значительный рост исследовательского интереса к дидрогестерону в циклах ВРТ. С 2011 года было проведено 53 исследования с применением дидрогестерона, в которых участвовало 36 707 пациенток, из их числа 22 628 женщин принимали указанную гормональную терапию.

Ключевые выводы прямого рандомизированного сравнительного исследования дидрогестерона и МВП IPD LOTUS, 2020 год (n=2065) свидетельствуют о преимуществах использования дидрогестерона в программах ВРТ по сравнению с микронизированным вагинальным прогестероном. При сопоставимом профиле безопасности дидрогестерона и МВП для беременной и плода вероятность наступления беременности и живорождения при использовании дидрогестерона статистически значимо выше по сравнению с МВП.

Результаты систематического обзора и метаанализа проведенных сравнительных рандомизированных исследований дидрогестерона и МВП для поддержки лютеиновой фазы в ЭКО, включая IPD LOTUS, также подтвердили более высокую эффективность дидрогестерона в отношении частоты наступления беременности и живорождений.

Докладчик более подробно остановилась на реализации многоцентровой открытой наблюдательной программы ИРИС, цель инициации которой уже подчеркивалась в докладе Т. А. Назаренко.